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維C能抗癌?這不是朋友圈謠言!

來源:科學大院

近日,一篇“維生素C可作為潛在的腎癌分化治療小分子”的新聞震驚了吃瓜群眾~~啥?吃個橘子就有助於治療腎癌?維生素C到底有什麼本事?

維生素C:天賦異禀

這要從維生素C(Vitamin C, 以下簡稱Vc)先天的優越條件說起。Vc是我們日常生活中必不可少的營養元素,鮮棗、獼猴桃、柚子、青椒、番茄、草莓、黃瓜、柑橘等都含有豐富的Vc。它可以增強人體免疫功能、抗氧化,並且還具有美容的功效哦~

維生素C化學式(來源:網絡)維生素C化學式(來源:網絡)

1970年,諾貝爾獎獲得者、生物化學家鮑林就曾發文稱Vc可以用來防治癌症。之後,也有不少人站出來懷疑Vc的天賦異禀,它一度處在風口浪尖,爭議不斷。不過,對於Vc與腫瘤關係的研究從未停止過。

根據已有的研究表明,Vc能夠抑制腫瘤細胞的主要原因是:通過發生氧化還原反應產生活性氧(ROS)進而對癌細胞產生殺傷作用,在臨床實驗中可通過對患者進行高劑量的靜脈注射實現這一點,而通過簡單的口服則很難達到同樣的血藥濃度,這也是最開始鮑林能夠提出Vc抗腫瘤的觀點而後續幾個研究無法重現的原因。

現有的Vc抗腫瘤研究都是基於對癌細胞進行直接殺傷為主,這和放化療以及後來出現的腫瘤靶向治療從本質上講沒有區別。那麼,有沒有某種方法不對癌細胞進行直接殺傷、而是將其“馴化從良”、削弱其惡性表型?今天大院er想要給大家介紹的這項研究可謂是打開了一個新世界的大門。

低劑量維生素C能對抗腎癌!

我們知道,腫瘤患者體內缺乏維生素C。因而科學家們使用生理濃度(健康人Vc的血漿濃度在100μM左右)下的Vc和Vc衍生物磷酸酯鎂鹽(該衍生物更穩定)處理腎癌細胞系,發現細胞內一種DNA去甲基化的Tets酶活性提高了,從而使得DNA上的修飾——5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)水平提升,並且這種低劑量條件下的處理在一定程度上抑制了腫瘤細胞的生長與遷移!

Vc到底用了啥計謀成功對抗了腎癌呢?原來在透明腎細胞癌中,腫瘤細胞中5hmC相對於正常細胞發生普遍性下調,這和患者不良預後密切相關。Tets酶可以氧化5mC進而產生5hmC,而低劑量Vc長時間連續處理可以通過提高Tets酶的活性,為DNA 重新帶上更多的5hmC修飾,對其進行表觀重編程,降低了腫瘤惡性程度,同時,這種低劑量處理方式對細胞產生的毒副作用很小。

那麼,這種方法是否在活體內也奏效呢?在之後的動物實驗中,科學家們發現在裸鼠移植瘤(在免疫缺陷小鼠上人工移植的腫瘤)、原代透明腎細胞癌病人原代培養細胞中也能得到相同的結果:5hmC水平升高,腫瘤細胞的惡性程度減弱。
 維生素C抑制腫瘤示意圖(來源:Restoration of 5-hydroxymethylcytosine by ascorbate reduces kidney tumour growth)

維生素C抗癌秘笈:表觀和轉錄重編程

當然,除了實驗上有這麼明顯、令人欣喜的結果,科學家們同時也整合分析了測序數據。羥甲基化免疫共沉澱測序(Methylated DNA Immunoprecipitation Sequencing,hMeDIP-seq)用於檢測DNA 5hmC水平;H3K27ac染色質免疫共沉澱技術(Chromatin Immunoprecipitation,ChIP-seq)用於鑑定能夠顯著提高基因表達能力的超級增強子。超級增強子是DNA上一連串起到調控作用的序列,有了它,相應的基因將會異常活化,高效轉錄。對生理濃度下Vc及其衍生物作用於腎癌細胞系的hMeDIP-seq數據進行分析,科學家們能夠清楚地發現DNA 5hmC的表觀重編程模式,而這和健康的細胞更為相似。
腎癌細胞經Vc處理後5hmC pattern更接近於正常組織細胞的5hmC分佈(來源:Restoration of 5-hydroxymethylcytosine by ascorbate reduces kidney tumour growth)

那麼,這種5hmC出現在哪裡會更容易緩解腎癌的症狀呢?通過ChIP-seq測序進一步驗證發現,在Vc及其衍生物長時間處理的腎癌細胞中,5hmC上調區主要出現在增強子區域,特別是腎組織相關的超級增強子上。而這些超級增強子調控的基因主要集中在HIF信號通路,這和腎透明細胞癌的發生密切相關。也就是說,Vc可能通過5hmC修飾的變化調控腎組織相關的超級增強子起到抗癌的作用。DNA 5hmC修飾的改變最終也引起了基因表達變化。

通過這些數據分析的結果,我們可以發現Vc及其衍生物可以在腎癌細胞中誘導5hmC重編程,改變腎癌細胞的分化狀態。總體而言,Vc使腎癌細胞重回原來的狀態,不讓它再放蕩不羈,四處禍害了。

未來展望

這項極其有意義的研究首次在腎癌細胞中證實,Vc可以通過促進Tets酶的活性提高5hmC水平,使DNA重編程至“正常”狀態,因而逆轉了腎癌細胞的惡性表型,發揮抗腫瘤效果。這一發現不僅為腎癌的治療提供了新思路及潛在的新策略,還為表觀遺傳學在腫瘤治療中的重要作用提供了最新依據。

該成果由中科院北京基因組研究所慈維敏研究組與北京大學第一醫院周利群研究組合作完成,以“Restoration of 5-hydroxymethylcytosine by ascorbate reduces kidney tumour growth”為題在線發表於EMBO Reports雜誌上。目前該研究已申請專利,同時Vc聯合靶向藥物治療透明腎細胞癌的前瞻性研究已在合作單位展開,為利用Vc及其衍生物在今後的臨床治療中,單獨或聯合靶向治療透明腎細胞癌展現了有利前景。

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