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演講 | 李進:守舊 or 突破,胃癌治療何去何從,複發轉移胃癌的分子靶向治療

原標題:演講 | 李進:守舊 or 突破,胃癌治療何去何從,複發轉移胃癌的分子靶向治療

胃癌是世界範圍內最常見的惡性腫瘤之一,其治療尤其是晚期胃癌的治療一直是臨床面臨的挑戰之一。本期MED24公開課邀請上海東方醫院腫瘤醫學部主任、中國臨床腫瘤學會(CSCO)理事長李進教授講授《晚期複發轉移胃癌的治療進展》。

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化療風光不再,分子靶向治療異軍突起

人類採用化療藥物治療腫瘤已經五六十年了,但給晚期胃癌患者帶來的生存期最長不超過1年,且毒副作用大,因此尋找新的治療方法迫在眉睫。目前已知有300多種基因對腫瘤進展複發、轉移有密切關係,因此針對這些基因,設計一些化學物質或者大分子的單克隆抗體來進行治療的方法,我們稱之為分子靶向治療。自從2000年左右正式進入大眾視野之後,關於分子靶向藥物治療胃癌的相關研究便一發不可收拾,可謂是異軍突起。

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ToGA臨床研究

顯著提高HER2陽性的晚期胃癌患者的總生存時間

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胃癌細胞表面有一個分子叫HER-2,通過單克隆抗體阻斷HER-2的信號傳導可以激活免疫反應並殺傷腫瘤細胞,但要證明HER-2的單克隆抗體在胃癌的治療方面有作用,便需要進一步的臨床試驗,這便是ToGA研究的設計目的。

  • 研究入組了584例HER2- 陽性晚期胃癌患者,比較5-FU或卡培他濱+順鉑方案及5-FU或卡培他濱+順鉑+曲妥珠單抗方案的差異
  • 主要終點為OS(總生存時間)
  • 次要終點為PFS(無疾病進展生存時間)、TTP(疾病進展時間)、ORR(客觀緩解率)、DCR(疾病控制率)、DOR(緩解持續時間)、QOL(生活質量指數)、安全性、疼痛強度、止痛劑使用劑量、體重變化、葯代動力學

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  • 結果顯示,曲妥珠單抗聯合化療顯著提高患者OS,從原來的11.1個月提升到了13.8個月,尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亞組,效果更為明顯。

既然HER-2的單克隆抗體+化療可以有效提升晚期胃癌患者的OS,那麼同樣作為ErbB family中的EGFR的單克隆抗體+化療能否在晚期胃癌患者上取得很好的療效呢?因此便有了EXPAND研究。

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EXPAND臨床研究,化療+抗EGFR

  • 該研究有全球25個國家、164個中心參與,隨機入組了904例患者

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  • 主要終點:PFS (獨立評估)

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  • 但遺憾的是,無論是PFS還是OS都沒有延長,因此西妥昔單抗不能應用在胃癌,而其他針對EGFR的單克隆抗體如帕尼單抗的研究,同樣也以失敗告終。

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除了HER-2、EGFR的單克隆抗體外,其他的分子靶向藥物還有沒有探索的價值?畢竟在細胞表面有很多的蛋白,它的下游有一定的信號傳導,需要傳導通路來達到細胞核,來讓這個腫瘤細胞擴增、增值、轉移。而這個過程中,已知比較重要的就有mTOR、PI3K、AKT、RAS、RAF。

鑒於mTOR抑製劑在其他腫瘤中取得的成功以及在胃癌患者中的高表達,以安慰劑和mTOR抑製劑作頭對頭對照的GRANITE研究應韻而生。

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GRANITE-1臨床研究

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  • 研究入組了一線/二線全身化療後進展的晚期胃癌患者
  • 主要終點:OS

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  • 但最終研究結果顯示,並不能患者的OS並沒有得到提升。

「對什麼樣的病人有效,對什麼樣的病人沒效?我們現在不知道。所以我們必須要通過篩選。如果沒有一個精準的分子標誌來做篩查預測的話,這就不叫精準治療,只能稱之為我們過去的分子靶向治療,所以這也是未來我們需要做的探索。」

抗血管生成藥物的成功為胃癌提供基礎

在非選擇性人群中,靶向藥物一敗再敗,胃癌的分子靶向藥物治療方向又在何方?抗血管生成藥物的成功為胃癌提供了基礎。

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目前已知在化療的基礎上,加上貝伐珠單抗來治療腸癌獲得了很好的效果。那麼在胃癌上結果如何呢?於是便有了AVAGAST臨床研究。

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AVAGAST臨床研究

化療藥物+貝伐珠單抗

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  • 主要終點:OS

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  • 結論:AVAGAST研究提升了2個月的患者OS,但沒有統計學意義,這可能與抗血管生成療效在不同區域獲益有差異有關。
  • 儘管AVAGAST研究失敗了,但這並不能說明抗血管生成與化療聯用在治療晚期胃癌方面無效,於是便有了RAINBOW研究。

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RAINBOW臨床研究

化療+雷莫盧單抗

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  • 果然,RAINBOW研究獲得了巨大成功,紫杉醇+Ramucirumab(雷莫盧單抗)顯著提升OS

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其他抗血管生成藥物?

恩度+SOX獲益明顯

阿帕替尼喜獲成功

那麼除了雷莫盧單抗,還有沒有別的抗血管生成藥物在聯合治療晚期胃癌方面有效果,中國原研的抗血管生成藥物恩度+SOX以及小分子靶向藥物阿帕替尼給出了各自的解答。

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  • 恩度聯合SOX方案治療晚期胃癌能帶來生存獲益,顯著提高PFS,並且與單純化療相比,恩度不增加SOX方案的毒性,恩度聯合SOX方案耐受性良好,CR、PR、ORR 和CBR也顯著優於單純化療組。

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  • 阿帕替尼將患者的OS從4.7個月延長到6.5個月,PPS從5個月延長到7.6個月。
  • 但同樣的問題,什麼樣的患者能夠獲益缺乏生物標記物進行預測,因此探索預測阿帕替尼療效的生物標記物也是未來發展的重要方向。

免疫治療新探索,柳暗花明又一村

曲妥珠單抗可以將晚期胃癌患者生存延長到16個月,但只有10%的患者是HER2-陽性,那麼還有90%的患者怎麼辦?化療藥物只能延長1年,加抗血管生成藥物也只能增加到12-14個月,所以必須去其他方面做探索,而這時免疫治療正方興未艾。可謂是柳暗花明又一村。

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KEYNOTE-012研究

鑒於PD-1單克隆抗體,在肺癌、惡黑、淋巴瘤的臨床研究取得了巨大的進步。胃癌方面應用PD-1效果如何?KEYNOTE-012研究給出了解答。

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  • 結果顯示,研究入組的162例患者中,65例PD-L1高表達,儘管高表達與低表達的患者療效有差異,但差距並不大。
  • 患者六個月的OS達到66%,患者中位OS為11.4個月,證明帕博利珠單抗治療取得了一定的效果。但需要進一步研究。

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ATTRACTION-02研究

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  • 除了派姆單抗,納姆單抗在胃癌方面的效果如何呢?這就是ATTRACTION-02研究。

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  • 研究結果顯示,Nivolumab對比安慰劑長期隨訪結果提示生存顯著獲益,與PD-L1表達無關,但減少死亡風險38%,提示所有PD-L1表達水平都可以有OS獲益
  • 另外Nivolumab安全性可控,不良事件與之前報道一致,並且多數治療相關AE出現在治療早期,特別是3個月內。

結論

  • 分子標誌物篩查很重要!
  • 當分子靶向藥物還沒有重大突破的時候,化療藥物不能走

編輯 | 於望 王麗

視頻 | 映相傳媒返回搜狐,查看更多

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